駆動方式はすべてのグレードで4WDを採用
インテリアは、デジタルとアナログの美しい調和を図っている。メータークラスターは12.3インチのワイドディスプレイで、センターコンソール上部には縦型12.8インチの有機ELメディアディスプレイが備わる。このディスプレイに多くの機能を集約して、スイッチ類を減らしてシンプルでクリーンな印象に仕上がっている。ウッドトリムの面積も広がり、ドアパネルまで回り込むデザインとしている。
アンビエントライトのLED光源は247個（ロングボディは263個）となり、従来モデルの10倍の明るさとなった。周囲の明るさに応じて自動で切り替わるとともに、手動でも20段階の調整が可能。64色から選択できたり、エアコンの温度設定に連動して青や赤に点灯したり、さらには停車時にドアを開けようとした時に危険がある場合、警告で赤く点灯する機能なども備えている。
リアシートには、世界で初めて助手席の機能に影響を与えないSRSリアエアバッグを搭載した。このエアバッグは前席のシートバックの裏側に格納されており、万が一の事故を検知し、後席の乗員を守るべく展開する。SRSベルトバックやクッションエアバッグと組み合わせて、より一層の安全性を高めている（ロングボディにオプション装備）。
レザーエクスクルーシブパッケージでは、上質な本革シートが備わる。
パワートレーンは、S400d 4MATICのショート／ロングボディに最高出力330psと最大トルク700Nmを発生する3L 直6ディーゼルターボを搭載。S500 4MATICのショート／ロングボディは、3L 直6ガソリンエンジンとISG（インテグレーテッド スターター ジェネレーター）や48V電気システムなどを組み合わせたMHEVシステムを採用する。エンジン単体で435ps／520Nmを発生し、ISGは22psと250Nmを発生し、約1kWhのリチウムイオンバッテリーに充電する。
組み合わされるトランスミッションは、全モデルで9速ATを採用し、車名が示すとおり駆動方式は4WDの4MATICを採用している。さらに、後輪操舵システム「リア アクスルステアリング」を採用し、車速が60km／h以下なら後輪は前輪と逆位相で最大4.5度ステアして、回転半径を小さくする。60km／h以上では前輪と同位相に最大3度ステアすることで、走行安定性を高めている。
安全運転支援システムでは、最新の「インテリジェントドライブ」が搭載されている。従来のものに加えて、今まで以上に精密に車線中央を維持できる「アクティブステアリングアシスト」、ドライバーの反応を見て警告を発したり最終的に車両を停止させる「アクティブエマージェンシーストップアシスト」、交差点や右左折にも対応する「アクティブブレーキアシスト」、衝突の危険を察知するとドライバーのステアリング操作をアシストする「緊急回避補助システム」などが加えられた。
リアシートコンフォートパッケージ装着車のゴージャスな空間。
